Toni Cipriani oli kerran Leonen rikollisperheen luottomies. Hän teki virheen nitistäessään mafiaan kuuluvan miehen ja joutui piilottelemaan. Nyt hän on palannut kaupunkiin ja aikoo pistää asiat kuntoon kerralla, lopullisesti.
Liberty Cityn kadut ovat kaaoksessa. Sotaisat mafiaperheet taistelevat kaupungin hallinnasta ja samalla velloo mädät poliitikot, järjestäytynyt rikollisuus, huumekauppa ja ammattiliitot lakkoineen. Toni ei voi luottaa kehenkään siivotessaan kaupungin alamaailmaa. Seonneet tappajat, moraaliltaan alhaiset liikemiehet, kyyniset kaupunginisät ja jopa hänen oma äitinsä seisoo Tonin tiellä hänen yrittäessään saada kaupunkia yhden tosijohtajan alle: Leonen perheen.
Pakotettuna taistelemaan henkensä edestä, seikkailussaan kaupungin hallinnasta, Tonin täytyy käyttää kaikki keinot saadakseen tuloksia aikaan. Aivan kaikki keinot ovat sallittuja...

